核心信息：

研究人员利用超过5000名儿童的数据，确定了孤独症谱系障碍（ASD）的四种不同亚型。这些亚型包括社交和行为挑战、发育迟缓的混合ASD、中度挑战和广泛受影响。每种亚型都有独特的临床和遗传特征，影响预后和潜在的干预措施。该研究发表在《自然·遗传学》上，强调了更个性化护理方法的潜力。研究采用了以人为主的计算方法来分析表型数据，揭示了这些亚型之间的显著遗传变异。研究结果强调了提供个性化支持服务和进一步研究以完善这些分类的必要性。该研究得到了美国国立卫生研究院和西蒙斯基金会的部分支持。

收获：

识别孤独症谱系障碍的不同亚型可以指导量身定制的干预和支持。

通过利用以人为本的计算方法对超过5000名孤独症谱系障碍（ASD）儿童的表型数据进行分析，研究人员发现了4种在生物学和临床上有显著差异的孤独症亚型及其潜在的遗传信号。

这四种亚型是：社会和行为挑战、发育迟缓的孤独症谱系障碍混合型、中度挑战和广泛受影响。

“家庭成员能够真正理解他们如何属于这个家庭，以及孩子可能有的预后情况是很重要的，”研究人员Olga Troyanskaya博士（普林斯顿大学计算机科学教授、西蒙斯基金会Flatiron研究所计算生物学中心基因组学副主任）说。 “这些亚型在临床表现上存在很大差异，如果你知道一个孩子属于哪种亚型——这还不是完全精准医学——但你将能够对这些孩子的预后做出非平凡的预测。”

该研究发表于2025年 7月9日在《自然·遗传学》杂志上。

独特的研究方法

孤独症谱系障碍（ASD）患者表现出重叠的社会和神经认知障碍，并且具有相当大的遗传和表型异质性。然而，尽管近年来孤独症谱系障碍的诊断数量增加，并且已经确定了数百个与孤独症谱系障碍相关的基因，但遗传变异与表型的系统性映射仍然缺乏。

合著者、Flatiron研究所的副研究员Natalie Sauerwald博士在一次采访中表示：“以往的研究要么纯粹关注相对较小群体中的临床或遗传特征，要么尝试将它们结合在一起，以一种以特征为中心的方法寻找单个特征的遗传联系。”

这里与以往不同的是，采用以人为主的这种方法在全国范围内对5392名个体的239项物品级和综合表型特征进行了识别 SPARK队列。然后将每个特征分配到文献中定义的七个表型类别之一（有限的社会交流、限制和/或重复行为、注意力缺陷、破坏性行为、焦虑和/或情绪症状、发育迟缓和自残），并使用一般的有限混合模型来识别和验证四个潜类别。

“据我们所知，这是第一次能够将这种以人为主的表型优先方法与一些非常令人惊讶的基因发现结合起来，并且这些基因发现与这些表型结果非常吻合，”Sauerwald说。

明确的临床潜力

研究人员指出，四种亚型不仅在孤独症症状的严重程度上有所不同，而且在认知、行为和精神问题的共同出现对其表现的影响程度上也有所不同。

在社会和行为挑战组中的个体在核心孤独症类别中的社交交流和限制性/或重复性行为方面比其他孤独症儿童面临更大的困难。虽然没有报告发育迟缓，但得分更高的行为障碍、注意力缺陷和焦虑。这是最大的一组，有1976人，占研究参与者的37%。

患有发育迟缓的孤独症谱系障碍组的儿童在语言迟缓、智力障碍和运动障碍方面比非孤独症的兄弟姐妹和其他班级的孩子高得多。这个组的1102名个体在重复行为和社会挑战方面具有某些富集和某些缺乏的特征，但其注意缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑和抑郁症的水平较低。大约19%的参与者属于这个类别。

在中度挑战组中的个人表现出与孤独症相关的核心行为，但比其他组弱，并且通常与非孤独症的兄弟姐妹以相同的速度达到发展里程碑。该组包括1860人，约占参与者总数的34%。

广泛受影响组表现出显著的认知障碍、较低的语言能力，并且诊断年龄比没有明显发育延迟的两组要早得多。该组在几乎所有的测量共发状况如注意力缺陷多动障碍（ADHD）、焦虑和抑郁症方面也表现出显著的富集。这是最小的组，只有554人，约占参与者的10%。

“显然，这还处于早期阶段，不能立即在诊所推出，但这些亚型确实有明确的临床潜力，并且能够为该群体提供量身定制的支持服务，”Troyanskaya说。

遗传和生物学基础

四个组别的孩子们都有显著的常见和罕见基因变异负担，但研究人员发现了定义每个孤独症班级的不同信号。广泛受影响的班级更有可能有高影响的新生变异，而只有发育迟缓的孤独症混合组同时具有高影响的新生和罕见遗传变异，这表明该组儿童有更强的遗传成分。

对每一类中受高置信度从头功能丧失或破坏性错义变异影响的生物过程的分析表明，顶部富集的生物过程几乎没有重叠，而所有四类之间的顶部分子功能没有重叠。

“所有这些生物联系都深藏在研究发现的孤独症生物学框架内，”Troyanskaya说。“但这不仅仅是一个谱系问题，因为这些生物学部分被分为四个亚组。这就像我们在研究四种不同的亚型，而不是一个越来越严重的单一状况。”

四种亚型在遗传变异对大脑发育的影响方面也存在差异。

“关于社交和行为小组的一个非常有趣的研究发现是，这个小组往往表现出社交互动缺陷和高焦虑、抑郁和多动症的高发率，当我们查看这些突变影响了哪些基因时，我们发现，对于这个特别的群体，受影响的基因在出生后大多会被激活，”普林斯顿大学博士生、共同主要作者Aviya Litman在采访中说道。

值得注意的是，这种亚型的儿童很少有发育迟缓，并且是所有亚型中最晚被诊断的。发现他们的基因突变在婴儿期或儿童期而不是胎儿期影响他们，这与他们的临床表现和观察到的表型密切相关。

“如果我要挑选一个除了这些亚型非常 robust 和在生物学上不同之外的发现，对我来说最令人惊讶的发现就是这个，”Troyanskaya说道。

验证与未来步骤

这四种亚型在由受过训练的临床医生对孤独症患者进行深入表型分析的Simon Simplex Collection (SCC)的861名个体中得到了复制，而SPARK中的数据是自我报告的，Troyanskaya指出。两组儿童中病情更严重的比例也不同。然而，“我们能够在另一个独立的SCC队列中稳健地验证这个模型，”她说。

研究人员计划研究性别和种族/族裔之间的差异，但他们表示，扩大队列规模以及提高和拓宽表型分析的质量和广度也至关重要，以更全面地捕捉孤独症群体的多样性。

虽然目前的工作确定了四种亚型，但Troyanskaya说：“可能还有更多。” “随着我们获得更多的样本，可能会有更细致的划分。”

许多其他孤独症论文声称他们的发现具有临床意义，但她表示，这项研究处于更下游，因为它是基于表型的分类，而这些表型已经在孤独症患者中进行了测量，所以不面临技术挑战。

“从原则上讲，你可以这样做，但当然，其中很大一部分是社区是否愿意采用它，社区是否在临床中进行测试并理解它对下一阶段的意义，”Troyanskaya说。

Sauerwald补充说，团队很容易开发出一种工具，根据临床医生输入的数据预测患者的孤独症亚型。“这很快就能实现。再次强调，技术障碍不会成为障碍，而是广泛采用和临床人员推动这一工具的发展。”